上海2022年1月26日 /美通社/ -- 勃林格殷格翰與北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院合作的BI 905711聯(lián)合化療Ⅰ期臨床研究項目落地國內(nèi)，成功入組全球首例患者。
2022年1月，由中國消化腫瘤專家沈琳教授牽頭開展晚期胃腸道癌癥創(chuàng)新藥物（促凋亡腫瘤壞死因子（TNF）相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體受體2（TRAILR2）/腫瘤細(xì)胞錨定鈣粘蛋白17（CDH17）雙特異性抗體BI 905711）相關(guān)臨床研究，成功入組全球首例晚期胃腸道癌患者。BI 905711通過激活共同表達(dá)TRAILR2和CDH17的腫瘤細(xì)胞中的凋亡通路，從而遏制腫瘤進(jìn)展。其結(jié)合了腫瘤靶向治療和免疫治療方法，為晚期消化道惡性腫瘤患者帶來了新希望。
胃腸道惡性腫瘤治療 -- 亟待全新治療策略破局
近年來，全球胃腸道惡性腫瘤的發(fā)病率及死亡率均呈現(xiàn)逐年上升趨勢，其已成為全球惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因。以結(jié)直腸癌（CRC）為例，最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，2020年，全球CRC發(fā)病率及死亡率均居所有惡性腫瘤前五位[1]，與此同時，約有30%的患者在確診時即已發(fā)生轉(zhuǎn)移或已進(jìn)展至晚期，喪失手術(shù)機(jī)會。長期以來，晚期消化道惡性腫瘤的治療，都是以化療為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合治療方案，雖然化療藥物及聯(lián)合治療策略迭代更新，但療效始終未能獲得突破性進(jìn)展。與此同時，細(xì)胞毒性藥物帶來的嚴(yán)重不良反應(yīng)，成為晚期消化惡性腫瘤患者接受治療的一大障礙。
近年來，隨著惡性腫瘤治療進(jìn)入靶向、免疫治療時代。新型靶向治療藥物不斷涌現(xiàn)，目前已在多種惡性腫瘤治療中發(fā)揮作用，在很多瘤種的治療中人類逐漸擺脫“唯化療論”的治療困境，迎來了除細(xì)胞毒藥物外更為多樣化的治療選擇。晚期消化道惡性腫瘤患者同樣亟待全新高效、安全、低毒的治療藥物改變目前困境。
TRAILR2/CDH17雙特異性抗體BI 905711 -- 晚期胃腸道腫瘤患者新希望
BI 905711作為一種首創(chuàng)的雙特異性、四價抗體，其能夠同時識別促凋亡腫瘤壞死因子（TNF）相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體受體2（TRAILR2）和腫瘤細(xì)胞錨定鈣粘蛋白17（CDH17）。
TRAILR2是TNF受體超家族的成員，作為是一種促凋亡受體，在惡性腫瘤中廣泛表達(dá)。其能有效地誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞系凋亡，但不會誘導(dǎo)大多數(shù)正常細(xì)胞凋亡。不僅如此，TRAILR2還可以通過與配體引發(fā)的低聚反應(yīng)直接啟動外源性凋亡途徑，并具有與其它凋亡調(diào)控因子結(jié)合的潛能。
圖1 TRAILR2誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡機(jī)制
而CDH17作為鈣黏蛋白超家族成員之一，具有特殊的結(jié)構(gòu)特征。其主要表達(dá)于腸上皮細(xì)胞及部分胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞，在細(xì)胞生長發(fā)育過程中起到重要作用。CDH17結(jié)構(gòu)異常和功能紊亂會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞間粘附能力下降。組織細(xì)胞松散，易于脫落或變形，從而使瘤細(xì)胞獲得更強(qiáng)的侵襲力，促進(jìn)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移。
BI 905711的作用機(jī)制正是依托上述在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的特殊結(jié)構(gòu)，識別在胃腸道中存在TRAILR2/CDH17共表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，并激活其凋亡通路。從而達(dá)到控制腫瘤進(jìn)展，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的目的。
圖2 腫瘤細(xì)胞中TRAILR2/CDH17作用機(jī)制
與此同時，研究發(fā)現(xiàn)其與化療聯(lián)合，能夠通過激活腫瘤細(xì)胞的內(nèi)源性和外源性凋亡途徑來增強(qiáng)凋亡作用。在包括結(jié)直腸癌和胰腺癌在內(nèi)的臨床前胃腸道惡性腫瘤模型中，BI 905711單獨給藥以及與化療藥物聯(lián)合用藥時均顯示出有效性。此外，研究還證實化療藥物預(yù)處理可使癌細(xì)胞對TRAILR2激動性抗體更為敏感，且序貫給藥可克服耐藥性。
基于上述“雙管齊下”的抗腫瘤機(jī)制，BI 905711成為頗具前景的抗腫瘤候選藥物。期待此次進(jìn)行的Ⅰ期臨床研究項目，能夠獲得良好的藥物有效性及安全性數(shù)據(jù)。不僅為藥物進(jìn)一步開展后期臨床試驗提供依據(jù)，更能夠為我國臨床眾多晚期消化道惡性腫瘤患者帶來福音。
共同搭建一流學(xué)術(shù)科研平臺，臨床藥物研究前景可期
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長、消化腫瘤內(nèi)科主任沈琳教授表示，本次BI 905711早期臨床研究項目的引入，首先，對患者而言帶來了希望，項目能夠使得更多缺乏有效治療手段的晚期腫瘤患者，得以在第一時間接觸到一些首創(chuàng)及突破性的治療手段和藥物。而另一方面，這也改變了長久以來，藥物臨床研究‘歐美優(yōu)先’的格局。使得我國研究者擁有難得的平臺，登上國際藥物研發(fā)舞臺。未來，將有更多的早期臨床研究項目在中國開始，最終惠及全球患者。這無疑也將大大增強(qiáng)我國藥物臨床研究的話語權(quán)。
勃林格殷格翰中國醫(yī)學(xué)和臨床研發(fā)負(fù)責(zé)人張維博士表示，“中國關(guān)鍵”項目的提出其實基于一個非常樸實的想法：如何才能讓中國患者在早期研究階段就從創(chuàng)新產(chǎn)品中獲益。自2019年10月，勃林格殷格翰將中國全面納入其全球早期臨床開發(fā)以來，已有多個藥物早期臨床研究項目落戶中國。此舉打破了‘歐美優(yōu)先’的傳統(tǒng)新藥開發(fā)模式，也為中國醫(yī)藥創(chuàng)新體系和創(chuàng)新生態(tài)建設(shè)出力。未來，希望依托‘中國關(guān)鍵’項目的開展，將更多早期藥物臨床研究引入國內(nèi)，推動契合中國患者和中國治療標(biāo)準(zhǔn)的研究成果在中國落地，最終研究成果能夠惠及中國和全球。
參考文獻(xiàn)：
[1] World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. 7-Stomach-fact-sheet. Available at https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/7-Stomach-fact-sheet.pdf
