上海2023年2月1日 /美通社/ -- 近日，Nature Reviews Drug Discovery發(fā)布文章，預測了2023年全球暢銷藥Top10榜單，其中，IL-4R單抗被認為將首次躋身其中。作為可治療多種自身免疫疾病領域的靶點，針對IL-4R的研發(fā)熱度近年來不斷升溫，在賽諾菲之后，國內三生國健等研發(fā)的IL-4R單抗也展現(xiàn)出了出色的療效。
在過敏性疾病的發(fā)病機理中，Th2扮演關鍵角色，在Th2細胞介導的2型免疫反應中，可見IL-4/13處于中樞位置（見圖1），IL-4Rα是IL-4與IL-13受體的共同亞基，也是目前開發(fā)最為火熱的靶點之一。
圖1 Th2細胞介導的2型免疫反應中，IL-4/13通路處于中樞位置
IL-4是1980年代發(fā)現(xiàn)的一種細胞因子，由于翻譯后修飾的不規(guī)則模式，特別是糖基化，其分子量在12至20KDa之間變化。其分子結構具有球狀疏水核心，由三個二硫鍵和四個α-螺旋連接在一起，呈左旋束狀。IL-4Rα作為其受體由兩個纖連蛋白結構域（fnIII）連接，每個結構域由六個β片組成，紅色的環(huán)區(qū)域表示IL-4配體結合的區(qū)域。
圖2 Dupilumab靶向IL-4Rα的潛在作用機制
IL-4主要由活化的CD4+T細胞產生，但它也由NKT細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞和2型先天性淋巴細胞（ILC2）產生。IL-4可以誘導初始CD4+T細胞分化成Th2細胞，進而產生更多細胞因子，啟動2型炎癥反應，此外，IL-4和IL-13還共同誘導分化后的嗜酸性粒細胞向炎癥部位移動、誘導B細胞中IgM同種型轉換為IgE以啟動IgE/FcεRI通路。而且，IL-4及IL-13還可誘導巨噬細胞替代性活化，在誘導粘液產生、杯狀細胞產生、平滑肌收縮及誘導肥大細胞增多癥方面也有多種作用?？偟膩碚f，IL-4可以作用于廣泛的靶細胞，包括巨噬細胞、造血前體細胞、基質細胞、NK細胞和成纖維細胞以及未列出的其他細胞。
IL-4的這些生物學活性均通過與位于靶細胞膜上的特異性受體IL-4R結合來發(fā)揮。IL-4R由802氨基酸殘基組成，分子量為140kDa，屬于紅細胞生成素受體超家族成員。存在兩種IL-4R類型，每一種都由兩個蛋白質亞基組成，這些亞基在IL4與IL4Rα亞基結合時形成異二聚體。其中I型IL-4受體由IL-4Rα亞基和γc亞基組成，II型IL-4受體由IL-4Rα和IL-13Rα1組成。I型受體主要在造血細胞中表達，幾乎是T細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞和小鼠B細胞中唯一的IL-4受體。相比之下，II型受體的表達僅限于非造血細胞，其不表達常見的γc亞基。IL-4Rα、γc和IL-13Rα1的差異表達決定了每種細胞對IL-4和IL-13的敏感性。
IL-4能夠與兩種受體結合，與I型IL-4R結合激活JAK1和JAK3，而JAK1和TYK2是通過II型IL-4R參與。I型受體僅與IL-4結合，而II型受體同時與IL-4和IL-13結合。IL-4Rα細胞質結構域的磷酸化導致信號傳導和轉錄因子Stat6的募集和磷酸化；因此，IL-4的大部分功能是通過Stat6執(zhí)行的。IL-4Rα作為2型炎癥通路中I型受體和II型受體的關鍵組成部分，阻斷IL-4Rα可同時阻斷兩個2型免疫反應的強效調節(jié)因子——IL-4和IL-13，通過I型受體和II型受體發(fā)揮作用，阻斷Th2炎癥的中樞通路，實現(xiàn)"雙靶點"的作用機制。
通過分析Th2通路中相關靶點代表性藥物的主要獲批的適應癥布局，目前IL-4Rα的適應癥譜最為廣闊，涵蓋了多種過敏性疾病：
除了目前已獲批的適應癥外，Dupilumab還在開發(fā)慢性阻塞性肺?。–OPD）、大皰性類天皰瘡（BP）等適應癥，另外大量研究和文獻也表明IL-4/IL-4R在其他疾病中也發(fā)揮重要作用。
實體瘤中：現(xiàn)有研究已經通過幾種疾病研究了IL-4與腫瘤進展之間的關系，除了癌癥患者中IL-4的表達增強外，各種癌細胞中IL-4受體的數(shù)量也有所增加，而正常細胞IL-4R的數(shù)量要少得多。在乳腺癌、膀胱癌等組織切片上也觀察到大量IL-4R表達。Sachin puri等人在腦膜瘤方面的研究表明，大多數(shù)人腦膜瘤大量顯示IL-4受體，并且證明了大多數(shù)腦膜瘤顯示II型IL-4受體而不是I型，通過多項研究證實，惡性腦腫瘤細胞系和高級別腦腫瘤標本表達的IL-4R較正常腦腫瘤細胞系增強。
B細胞慢性淋巴細胞白血病（B-CLL）中：多項研究表明，CLL患者的B和T細胞及其培養(yǎng)物中含有高水平的IL-4。IL-4由共刺激T細胞或CLL B細胞合成。T細胞合成的IL-4對腫瘤B細胞的體外進展和生長有重要意義。此外，IL-4、IFN-γ和IFN-α等因子刺激白血病細胞的生存能力、存活和凋亡抑制。
艾滋病毒感染中：IL-4也可以在HIV感染和疾病進展中發(fā)揮作用。它啟動HIV共受體表達，即CXCR-4和DC-SIGN，并刺激HIV執(zhí)行，從而加速疾病發(fā)病。向Th2反應的轉變在艾滋病的發(fā)病機制中具有重要意義，與此同時，Th0狀態(tài)或細胞因子產生的非典型系統(tǒng)也被揭示。通過細胞內染色和原位雜交，在HIV-1感染患者的Th2表型T細胞克隆中檢測到IL-4的產生增強。此外，一項研究探索了感染兒童淋巴結中IL-4水平高時病毒復制增加。
炎癥性關節(jié)炎中：炎癥性關節(jié)炎構成一組以滑膜關節(jié)炎癥以及全身表現(xiàn)為特征的各種風濕性疾病。類風濕性關節(jié)炎（RA）、銀屑病關節(jié)炎（PsA）和強直性脊柱炎（AS）是炎癥性關節(jié)炎最普遍的亞型。大量研究表明IL-4 / IL-13細胞因子參與減少促炎細胞因子（IL-1β，IL-6，IL-8，TNF）和金屬蛋白酶的產生。它們還抑制活化FcγR和炎性MIP-3蛋白表達，以及抑制中性粒細胞活性并保護滑膜細胞免于凋亡。從動物和離體關節(jié)炎模型獲得的結果表明，IL-4/IL-13抗炎特性在炎癥性關節(jié)炎治療的背景下可能是有益的。誘導IL-4 / IL-13信號通路可能構成治療炎癥性關節(jié)炎的新型強效方法。
Dupilumab（Dupixent®）是全球首個上市的針對IL-4Rα全人體單克隆抗體，由賽諾菲和再生元公司共同開發(fā)，目前已先后被批準用于特應性皮炎（AD）、哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉病（CRSwNP）、嗜酸性食管炎（EoE）、結節(jié)性癢疹（PN）等5個適應癥，2021年銷售額已達到64億美金。
Dupilumab可通過以下途徑發(fā)揮作用：（A）Dupilumab可能抑制IL-4與IL-4Rα的結合，和/或（B）抑制γc募集到IL-4Rα鏈和/或（C）抑制IL-4Rα募集到IL-13Rα1。
AD是一種慢性、容易反復發(fā)作的疾病，在非致命性疾病中，這是疾病負擔第一的皮膚病，發(fā)作時患者身上的多處皮疹會產生劇烈瘙癢，嚴重影響生活質量。在靶向藥物上市之前，國內外并沒有一個可以長期安全、有效的治療方法，IL-4Rα靶點藥物給特應性皮炎治療帶來了新的選擇，臨床數(shù)據(jù)展示了其優(yōu)異的治療效果。
圖3 以AD患者為受試者進行藥物臨床試驗，經三生國健IL-4Rα單抗治療兩次后結果如圖（左：用藥前；右：用藥后）
三生國健認為，藥物研發(fā)最終考驗的是臨床價值，能否滿足未被滿足的臨床需求，期待IL–4Rα未來有更加驚喜的臨床數(shù)據(jù)出現(xiàn)，造福國內外過敏性疾病患者。（作者：三生前沿）
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