南京2023年6月8日 /美通社/ -- 經(jīng)過(guò)4年的研發(fā)和驗(yàn)證,藥康生物(股票代碼:688046)自主研發(fā)的全人源抗體轉(zhuǎn)基因小鼠模型NeoMab?正式走向市場(chǎng),服務(wù)生物技術(shù)公司和制藥企業(yè)的治療性抗體研發(fā)。
NeoMab?小鼠是在BALB/c遺傳背景下,保留了編碼鼠源抗體基因的恒定區(qū)序列,但通過(guò)基因編輯將編碼人類(lèi)抗體可變區(qū)的基因序列原位替代鼠源序列(圖1)。
經(jīng)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,NeoMab?小鼠有以下優(yōu)勢(shì):
藥康生物全人源抗體轉(zhuǎn)基因模型NeoMab?及技術(shù)平臺(tái),通過(guò)模型使用授權(quán)和高通量篩選平臺(tái),協(xié)助創(chuàng)新藥企快速且低成本完成臨床前發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證工作,優(yōu)化藥企資金投入,為創(chuàng)新藥研發(fā)賦能。
化零為整,合作共贏
藥康生物致力于為疾病機(jī)制研究、藥物研發(fā)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究提供模型和技術(shù)服務(wù)支持。目前,藥康生物已經(jīng)建成了斑點(diǎn)鼠、藥篩鼠等模型資源庫(kù),可以為藥物靶點(diǎn)驗(yàn)證和藥理藥效研究提供重要的模型支持。同時(shí),藥康生物還搭建了腫瘤、代謝、心血管、免疫、神經(jīng)等領(lǐng)域的非臨床研究服務(wù)平臺(tái)。這些平臺(tái)結(jié)合模型資源優(yōu)勢(shì),可提供多領(lǐng)域的非臨床研究服務(wù)。
NeoMab?平臺(tái)作為全新的成員,為抗體發(fā)現(xiàn)提供支持。通過(guò)與模型資源和各大專(zhuān)業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺(tái)整合,藥康生物為藥物研發(fā)企業(yè)提供全方位的支持,推動(dòng)新藥的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展。
關(guān)于全人源抗體轉(zhuǎn)基因模型
自1986年FDA批準(zhǔn)第一個(gè)治療性抗體OKT3(Ecker, Jones et al. 2015)以來(lái),治療性抗體迅速發(fā)展,抗體藥已成為現(xiàn)代生物醫(yī)藥的重要組成部分,是近幾年銷(xiāo)量最高的一類(lèi)藥物。然而,研發(fā)成功率低、成本高、研發(fā)周期長(zhǎng)等問(wèn)題仍是抗體類(lèi)藥物研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)。
作為大分子藥物,免疫原性(ADA)是抗體藥能否成功的決定性因素之一。為了降低免疫原性,治療性抗體經(jīng)歷了鼠源抗體、嵌合抗體、改型抗體、人源化抗體及全人源抗體等不同發(fā)展階段(Lu, Hwang et al. 2020)(圖2)。研發(fā)實(shí)踐證明,隨著人類(lèi)序列占比的提高,免疫原性風(fēng)險(xiǎn)下降(Safdari, Farajnia et al. 2013)。然而,人源化改造需要花費(fèi)額外的成本及時(shí)間,且即便經(jīng)過(guò)人源化改造的抗體仍然不能消除免疫原性風(fēng)險(xiǎn)。以靶向PCSK9的抗體為例,Alirocumab和Evolocumab均為來(lái)源于轉(zhuǎn)基因鼠的全人源抗體,順利獲批上市,而人源化抗體Bococizumab則因免疫原性高而折戟臨床三期(Ridker, Tardif et al. 2017)。相對(duì)而言,完全由人類(lèi)序列編碼的全人源抗體更具研發(fā)優(yōu)勢(shì)。
圖3.截止2022年獲批抗體分類(lèi)及占比(左圖來(lái)源:Lyu, Xiaochen, et al. Antib Ther. 2022;右圖來(lái)源:根據(jù)各公司年報(bào)統(tǒng)計(jì)分析)
截止2022年,已有超過(guò)160種抗體療法獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市,從趨勢(shì)上看,全人源抗體所占比例越來(lái)越大(Lyu, Zhao et al. 2022)。2022年銷(xiāo)量TOP50的抗體藥中,全人源抗體占據(jù)45%,而這些獲批的全人源抗體中,70%來(lái)自于轉(zhuǎn)基因小鼠(圖3)??梢?jiàn),全人源抗體轉(zhuǎn)基因小鼠平臺(tái)用于全人源抗體研發(fā)的可行性及優(yōu)勢(shì)已經(jīng)被充分驗(yàn)證過(guò)。
第一代全人源化抗體轉(zhuǎn)基因模型是采用"TG+KO"技術(shù)制作的,即通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)制備攜帶人類(lèi)抗體編碼基因片段的TG小鼠,并且將小鼠內(nèi)源的抗體編碼基因敲除(KO)。代表平臺(tái)是于1994年研發(fā)成功的HuMab(Lonberg, Taylor et al. 1994, Taylor, Carmack et al. 1994)平臺(tái)(BMS收購(gòu))及于1997年研發(fā)成功的XenoMouse(Jakobovits 1995)平臺(tái)(Amgen收購(gòu))。雖然人類(lèi)基因片段數(shù)量有限,且免疫響應(yīng)與野生型小鼠有明顯差距,但它們貢獻(xiàn)了2/3已獲批的來(lái)源于轉(zhuǎn)基因小鼠的全人源抗體(19個(gè))。
第二代模型采用原位敲入的方式制作,即在小鼠內(nèi)源抗體基因座插入人類(lèi)抗體可變區(qū)基因庫(kù),保留小鼠恒定區(qū)基因片段,這也是NeoMab?采用的策略。第二代模型克服了人類(lèi)基因片段數(shù)量限制、保留內(nèi)源表達(dá)調(diào)控及Fc端介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)(Murphy, Macdonald et al. 2014),因此其免疫響應(yīng)接近野生型小鼠。海外最知名的平臺(tái)是Regeneron于2009年研發(fā)成功的VelocImmune(Macdonald, Karow et al. 2014, Murphy, Macdonald et al. 2014),截止目前該平臺(tái)已有7個(gè)抗體獲批。
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