阿斯利康和第一三共共同開(kāi)發(fā)的datopotamab deruxtecan聯(lián)合英飛凡±化療的客觀緩解率分別為77%和50%， 疾病控制率分別為92%和93%
三項(xiàng)進(jìn)行中的關(guān)鍵臨床研究正在評(píng)估 datopotamab deruxtecan 聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌
上海2023年9月12日 /美通社/ -- TROPION-Lung04 Ib期臨床研究的初步結(jié)果表明，datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 聯(lián)合抗PD-L1單抗英飛凡(度伐利尤單抗)±鉑類(lèi)化療，在初治且無(wú)可靶向基因改變的初治或經(jīng)治晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中，表現(xiàn)出鼓舞人心的臨床響應(yīng)，且未出現(xiàn)新的安全性信號(hào)。
今日，這些數(shù)據(jù)在國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）2023世界肺癌大會(huì)（WCLC）以口頭報(bào)告（#OA05.06）的形式正式公布。
Datopotamab deruxtecan 是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一種獨(dú)特設(shè)計(jì)靶向 TROP2 的 DXd 抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。
全球每年有超過(guò)100萬(wàn)人被診斷為晚期非小細(xì)胞肺癌1,2。雖然一線免疫檢查點(diǎn)抑制劑±化療的治療改善了無(wú)可靶向基因組改變（如 EGFR或ALK）的非小細(xì)胞肺癌患者的結(jié)局，但大多數(shù)患者仍會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展3-5。TROP2是一種在絕大多數(shù)肺癌中廣泛表達(dá)的蛋白質(zhì)6，目前尚無(wú)靶向TROP2的ADC藥物被批準(zhǔn)用于治療肺癌患者7,8。
在既往未經(jīng)治療的患者中，datopotamab deruxtecan聯(lián)合度伐利尤單抗（雙聯(lián)；n=14）顯示出50.0%的客觀緩解率（ORR），其中包括7例部分緩解（PR），疾病控制率（DCR）為 92.9%。接受datopotamab deruxtecan聯(lián)合度伐利尤單抗和卡鉑的患者（三聯(lián)；n=13）的緩解率較高，ORR為76.9%，包括10例PR，DCR為92.3%。不同PD-L1表達(dá)水平均觀察到緩解。
密蘇里州圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Siteman癌癥中心醫(yī)學(xué)博士、該研究的研究員Saiama Waqar表示："大多數(shù)晚期非小細(xì)胞肺癌患者在初次治療后都會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，這凸顯了對(duì)更有效的一線治療方案的需求。TROPION-Lung04的結(jié)果為datopotamab deruxtecan聯(lián)合度伐利尤單抗和化療在一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌中的療效提供了初步證據(jù)，且未出現(xiàn)新的安全性信號(hào)。我們急切地期待III期研究的招募和結(jié)果，以評(píng)估此領(lǐng)域內(nèi)datopotamab deruxtecan與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不同組合方案。"
阿斯利康首席醫(yī)療官兼腫瘤首席開(kāi)發(fā)官Cristian Massacesi表示："繼TROPION-Lung01取得陽(yáng)性高水平結(jié)果之后， TROPION-Lung04的初步結(jié)果增強(qiáng)了我們對(duì)datopotamab deruxtecan作為晚期非小細(xì)胞肺癌患者潛在一線治療方案的信心。通過(guò)我們豐富的臨床研究，我們期待在肺癌的不同療法中持續(xù)評(píng)估靶向TROP2的抗體偶聯(lián)藥物，無(wú)論是單獨(dú)使用還是新聯(lián)合方案。"
第一三共腫瘤臨床研發(fā)全球負(fù)責(zé)人Mark Rutstein博士表示："這些早期臨床研究結(jié)果進(jìn)一步證明了datopotamab deruxtecan能夠增強(qiáng)無(wú)可靶向基因改變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)答。我們期待在多項(xiàng)正在進(jìn)行中的III期試驗(yàn)中繼續(xù)評(píng)估這一有前景的靶向TROP2的抗體偶聯(lián)藥物，以解決肺癌治療中長(zhǎng)期未被滿足的需求。"
在經(jīng)治和初治的患者中，datopotamab deruxtecan和度伐利尤單抗聯(lián)合或不聯(lián)合鉑類(lèi)化療的安全性與其它臨床試驗(yàn)以及每種藥物的已知安全性相一致。接受雙聯(lián)療法的患者中有42.1%發(fā)生了3級(jí)或以上治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE），而在接受三聯(lián)療法的患者中則是71.4%。在接受三聯(lián)療法的患者中，最常見(jiàn)的3級(jí)或以上TEAE（超過(guò)15%的患者發(fā)生）為貧血（36%）及血小板減少（21%）。在接受雙聯(lián)治療的患者中，沒(méi)有發(fā)生率超過(guò)15%的、3級(jí)及以上的TEAE。在所有治療隊(duì)列中，有4例間質(zhì)性肺?。↖LD）事件被獨(dú)立委員會(huì)判定為與藥物相關(guān)，其中包括1例1級(jí)事件、2例2級(jí)事件以及1例4級(jí)事件。未觀察到5級(jí)ILD事件。
TROPION-Lung04研究結(jié)果總結(jié)
初治患者 |
||
雙聯(lián)組 （隊(duì)列2；n=14） |
三聯(lián)組 （隊(duì)列4；n=13） |
|
ORR（包括已確認(rèn)及待 |
50.0% (23.0-77.0; n=7) |
76.9% (46.2-95.0; n=10) |
CR, % |
0 % |
0 % |
PR, % |
50.0% (n=7) |
76.9% (n=10) ii |
SD, % |
42.9% (n=6) |
15.4% (n=2) |
PD, % |
7.1% (n=1) |
7.7% (n=1) |
DCR, % iii |
92.9% (66.1-99.8; n=13) |
92.3% (64.0-99.8; n=12) |
CI，置信區(qū)間；CR，完全緩解；DCR，疾病控制率；ORR，客觀緩解率；PR，部分緩解；PD，疾病進(jìn)展；SD，疾病穩(wěn)定
iORR為CR + PR
ii隊(duì)列4中的10個(gè)部分緩解，有1個(gè)是在數(shù)據(jù)截止后確認(rèn)的
ii I DCR是確認(rèn)的CR+確認(rèn)的PR+SD的最佳總體緩解
在雙聯(lián)組研究中，73.7%（n=14/19）為初治患者。在三聯(lián)組研究中，92.9%（n=13/14）為初治患者。雙聯(lián)組和三聯(lián)組均包括PD-L1表達(dá)水平＜1%（n=6,6）、1-49%（n=6,3）和≥50%（n=7,5）的患者。截至2023年3月6日，兩個(gè)研究組的中位研究持續(xù)時(shí)間均為六個(gè)月，雙聯(lián)組和三聯(lián)組中分別有31.6%和50.0%的患者仍在接受治療。
阿斯利康與第一三共有三項(xiàng)正在開(kāi)展的III期臨床研究，評(píng)估以datopotamab deruxtecan為基礎(chǔ)的針對(duì)無(wú)可靶向基因組改變的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的潛在一線治療方案，每項(xiàng)研究均與該患者群體的標(biāo)準(zhǔn)治療比較：
關(guān)于非小細(xì)胞肺癌
每年全世界約有100多萬(wàn)人被診斷為晚期非小細(xì)胞肺癌1,2 ，雖然靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑改善了患者的結(jié)局，但晚期非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后仍然較差，且在每一線后續(xù)治療后逐漸惡化 3-5。
大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤沒(méi)有已知的可靶向基因組改變（例如 EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET或MET）9-11。 這些患者目前標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案是免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合或不聯(lián)合鉑類(lèi)化療，但是大約40%-60%的腫瘤對(duì)這一初始治療并無(wú)應(yīng)答，雖然這些療法可能會(huì)提高生存率，但大多數(shù)會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展5,7。
TROP2是一種跨膜糖蛋白，在非小細(xì)胞肺癌中廣泛表達(dá)6。目前尚無(wú)靶向TROP2的ADC藥物被批準(zhǔn)用于治療肺癌。
關(guān)于TROPION-Lung04
TROPION-Lung04是一項(xiàng)正在進(jìn)行的全球、開(kāi)放標(biāo)簽、包含11個(gè)隊(duì)列的Ib期臨床研究，評(píng)估datopotamab deruxtecan（4 mg/kg或6 mg/kg）聯(lián)合免疫療法（度伐利尤單抗，AZD2936或MEDI5752），伴或不伴四個(gè)周期的卡鉑化療，治療無(wú)可靶向基因組改變的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的療效和安全性。納入度伐利尤單抗評(píng)估隊(duì)列的患者為初治患者，或接受過(guò)≤1線的全身化療且無(wú)同步免疫治療。TROPION-Lung04 的主要終點(diǎn)是安全性和耐受性。次要終點(diǎn)包括研究者評(píng)估的客觀緩解率、疾病控制率、持續(xù)緩解時(shí)間以及無(wú)進(jìn)展生存期。TROPION-Lung04將在全球招募約230名患者。
關(guān)于Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)
Datopotamab deruxtecan是一種TROP2靶向的ADC新藥。Datopotamab deruxtecan采用第一三共專(zhuān)有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)，是第一三共腫瘤管線中五個(gè)領(lǐng)先的ADC之一，也是阿斯利康A(chǔ)DC科學(xué)平臺(tái)中最先進(jìn)的項(xiàng)目之一。Datopotamab deruxtecan由與札幌醫(yī)科大學(xué)合作開(kāi)發(fā)的人源化抗 TROP2 IgG1單克隆抗體組成，通過(guò)四肽可裂解連接子與多個(gè)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷（一種exatecan衍生物，DXd）相連。
一項(xiàng)有超過(guò)12個(gè)臨床試驗(yàn)的綜合開(kāi)發(fā)計(jì)劃正在全球范圍內(nèi)進(jìn)行，旨在評(píng)估datopotamab deruxtecan在多個(gè)TROP2可靶向腫瘤中的療效與安全性，包括非小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌、HR 陽(yáng)性/ HER2低表達(dá)或陰性乳腺癌等多種實(shí)體瘤。除了TROPION項(xiàng)目之外，datopotamab deruxtecan 還在幾項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)中以新的聯(lián)合方式進(jìn)行評(píng)估。阿斯利康還在研究一種潛在的診斷測(cè)試，助力識(shí)別最有可能從datopotamab deruxtecan治療中獲益的患者。
關(guān)于度伐利尤單抗
度伐利尤單抗是一個(gè)人源化的PD-L1單克隆抗體，能夠阻斷PD-L1跟PD-1和CD80的結(jié)合，從而阻斷腫瘤免疫逃逸并解除對(duì)免疫反應(yīng)的抑制。
基于III期臨床研究PACIFIC，度伐利尤單抗是唯一獲批的以治愈為目的、用于同步放化療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的III期不可切除的非小細(xì)胞肺癌患者，該療法已成為全球化的標(biāo)準(zhǔn)治療。
基于III期臨床研究 CASPIAN 的數(shù)據(jù)，度伐利尤單抗還在美國(guó)、歐盟、日本、中國(guó)和其它多個(gè)國(guó)家獲批用于治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）。在2021年的一項(xiàng)探索性分析中，CASPIAN 研究的最新結(jié)果顯示：相比接受單純化療，度伐利尤單抗聯(lián)合化療3倍提升廣泛期小細(xì)胞肺癌患者3年生存率。在美國(guó)、歐盟和日本，基于III期臨床研究POSEIDON，度伐利尤單抗還被批準(zhǔn)與短療程Tremelimumab及化療聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。
除了在肺癌領(lǐng)域的適應(yīng)癥，度伐利尤單抗在美國(guó)、歐盟、日本和其他幾個(gè)國(guó)家，還被批準(zhǔn)聯(lián)合化療治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌（BTC）；在美國(guó)、歐盟和日本，被批準(zhǔn)聯(lián)合tremelimumab用于治療不可切的肝癌患者；在少數(shù)幾個(gè)國(guó)家還被批準(zhǔn)用于治療經(jīng)治的晚期膀胱癌患者。
自2017年5月首次獲批至今，已有超過(guò)20萬(wàn)名患者接受了度伐利尤單抗的治療。
阿斯利康有多項(xiàng)在早期肺癌階段開(kāi)展的度伐利尤單抗的注冊(cè)研究，包括可切除的非小細(xì)胞肺癌（輔助BR.31）、不可切除的非小細(xì)胞肺癌（PACIFIC-2,4,5,8和9），以及局限期小細(xì)胞肺癌（ADRIATIC）。
作為整體研發(fā)計(jì)劃的一部分，度伐利尤單抗正以單藥或者聯(lián)合其它抗腫瘤藥物的形式，探索在小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、多種消化道 (GI) 腫瘤、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和其它實(shí)體腫瘤方向的治療。
關(guān)于與第一三共的合作
阿斯利康和第一三共分別于2019年3月就德曲妥珠單抗、2020年7月就datopotamab deruxtecan的共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化達(dá)成全球合作。日本除外，第一三共在日本保有ADC的獨(dú)家權(quán)利。第一三共負(fù)責(zé)德曲妥珠單抗和datopotamab deruxtecan的制造和供應(yīng)。
關(guān)于阿斯利康在肺癌領(lǐng)域的研究
阿斯利康正致力于通過(guò)早診早治提高肺癌患者的治愈率，同時(shí)推動(dòng)相關(guān)技術(shù)不斷向前發(fā)展，以改善耐藥患者和晚期患者的治療結(jié)局。通過(guò)定義新的治療靶點(diǎn)和評(píng)價(jià)創(chuàng)新療法，阿斯利康致力于實(shí)現(xiàn)將最合適的藥物用于能最大化獲益的患者。
公司豐富的產(chǎn)品組合包括領(lǐng)先的肺癌藥物以及下一階段的創(chuàng)新藥物，包括奧希替尼和吉非替尼；度伐利尤單抗和tremelimumab；與第一三共合作開(kāi)發(fā)的trastuzumab deruxtecan和datopotamab deruxtecan；與和黃醫(yī)藥合作開(kāi)發(fā)的賽沃替尼以及包含各種作用機(jī)制的新藥及其組合的產(chǎn)品管線。
阿斯利康是全球Lung Ambition Alliance的創(chuàng)始成員，該全球性聯(lián)盟致力于加快創(chuàng)新步伐，并為肺癌患者提供包括治療和治療以外的具有意義的改善措施。
關(guān)于阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究
阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場(chǎng)革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康的腫瘤業(yè)務(wù)專(zhuān)注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過(guò)持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了領(lǐng)先全行業(yè)的多元化產(chǎn)品組合和渠道，持續(xù)推動(dòng)醫(yī)療實(shí)踐變革，改變患者體驗(yàn)。
阿斯利康的愿景旨在重新定義癌癥治療，以期未來(lái)終結(jié)癌癥這一致死之因。
關(guān)于阿斯利康
阿斯利康（LSE/STO/納斯達(dá)克：AZN）是一家以科學(xué)為主導(dǎo)的全球性生物制藥公司，專(zhuān)注于腫瘤學(xué)、罕見(jiàn)病和生物制藥領(lǐng)域處方藥的發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，包括心血管、腎臟與代謝、呼吸與免疫學(xué)。阿斯利康總部位于英國(guó)劍橋，在100多個(gè)國(guó)家開(kāi)展業(yè)務(wù)，其創(chuàng)新藥物為全球數(shù)百萬(wàn)患者所使用。請(qǐng)?jiān)L問(wèn)astrazeneca.com并在@AstraZeneca社交媒體上關(guān)注公司。
聲明：本文可能涉及尚未在中國(guó)獲批的產(chǎn)品或適應(yīng)癥，阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用。
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