美國馬塞諸塞州劍橋2019年10月23日 /美通社/ -- 渤健公司(納斯達克代碼:BIIB)與衛(wèi)材于2019年10月22日共同宣布,在與美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)進行商討后,渤健計劃提交aducanumab上市許可申請,這是一款治療早期阿爾茨海默?。ˋD)的在研新藥。
III期EMERGE試驗達到了主要終點,患者的臨床衰退得到顯著減緩。渤健認為,在III期ENGAGE試驗中接受了高劑量aducanumab治療的亞組患者結果支持了EMERGE試驗的發(fā)現(xiàn)。使用aducanumab的患者在認知與功能(如記憶力、方向感和語言)方面獲得了顯著改善。此外,患者的日常生活也得到改善,包括進行個人理財、家務活動(如打掃衛(wèi)生、購物和洗衣服)和獨自出門旅行。一旦獲批,aducanumab將成為能夠減緩阿爾茨海默病患者臨床衰退的首個療法,并將成為證明清除β-淀粉樣蛋白可以帶來更佳臨床結果的首個療法。
提交上市許可申請的決定基于渤健在與FDA的商討下進行的一項新分析,該分析針對III期臨床試驗更大規(guī)模的數(shù)據(jù)集進行的,相關III期臨床試驗在經(jīng)過無效性分析后于2019年3月終止。全新的分析擁有規(guī)模更大的數(shù)據(jù)集,包括先前無效性分析后獲得的數(shù)據(jù),新分析結果表明預先設定的主要終點臨床癡呆癥評分總和(CDR-SB)顯示aducanumab具有藥理學與臨床活性,能夠減少腦淀粉樣蛋白與減緩臨床衰退,效果與劑量相關。在兩項試驗中,aducanumab的安全性與耐受性均與先前針對aducanumab的研究保持一致。
渤健全球首席執(zhí)行官馮納璽(Michel Vounatsos)先生說:“在全球范圍內,阿爾茨海默病給數(shù)千萬人帶來了毀滅性的影響。在人類與阿爾茨海默病斗爭的道路上,今天宣布的消息令人振奮。這是一項突破性的研究結果,證明渤健堅定不移地致力于遵循科學方法,為患者做正確的事。我們希望能夠帶來首個減緩阿爾茨海默病患者臨床衰退的療法。我們也期待這些數(shù)據(jù)為針對β-淀粉樣蛋白的類似方法帶來潛在影響。”
根據(jù)與FDA的討論,公司計劃于2020年初提交生物制劑上市許可申請(BLA),并將繼續(xù)與歐洲及日本等國際市場的監(jiān)管機構進行對話。BLA提交的內容將包括來自1/1b期臨床試驗的數(shù)據(jù)以及來自III期臨床試驗的完整數(shù)據(jù)。
公司計劃為先前參與III期研究、1b 期PRIME長期擴展研究以及EVOLVE安全性研究的合格患者提供使用aducanumab的機會。渤健將立即著手與監(jiān)管機構及主要研究者共同實現(xiàn)這一目標。
試驗結果
EMERGE(1638例患者)與ENGAGE(1647例患者)為兩項III期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組試驗,旨在評估兩種不同劑量aducanumab的療效與安全性。根據(jù)此前基于早期、小規(guī)模數(shù)據(jù)集的預先設定無效性分析結果,這兩項研究于2019年3月21日終止。無效性分析采用截至2018年12月26日的可用數(shù)據(jù),它們來自1748名有機會完成18個月研究期的患者。無效性分析的結果顯示,兩項試驗可能無法在完成時達到其主要終點。無效性分析常在大型臨床研究中使用。它根據(jù)許多預先設定的假設與標準,使用統(tǒng)計模型來預測試驗的結果。
在EMERGE和ENGAGE試驗終止后,研究人員獲得了更多新數(shù)據(jù),這使數(shù)據(jù)集的規(guī)模變得更大,包括3285名患者(其中2066名患者有機會完成18個月的治療期)?;谶@個規(guī)模更大的數(shù)據(jù)集,研究人員開展了更廣泛的全新分析,相關結果與此前無效性分析所預測的結果有所不同。具體而言,基于規(guī)模更大的數(shù)據(jù)集的全新分析結果顯示,EMERGE在預先設定的主要終點上具有統(tǒng)計學意義(P = 0.01)。渤健認為,盡管ENGAGE試驗并未達到其主要終點,但其中一類亞組患者的相關數(shù)據(jù)為EMERGE試驗的結果提供了支持。針對這些不同的結果及其影響,渤健已向外部顧問與FDA進行了咨詢。
William B.和Sheila Konar精神病學、神經(jīng)病學與神經(jīng)科學教授、羅切斯特大學阿爾茨海默病護理、研究與教育項目(AD-CARE)主任、試驗首席研究員Anton Porsteinsson博士說:“這項III期臨床試驗的大規(guī)模數(shù)據(jù)集首次證明,清除聚集的beta-淀粉樣蛋白可以減緩阿爾茨海默病患者的臨床衰退,這為醫(yī)學界、患者及其家人帶來了新的希望。阿爾茨海默病患者一直在等待這一刻的到來,他們有巨大的迫切醫(yī)療需求。我要贊揚渤健、FDA、醫(yī)學界以及患者和他們的研究伙伴,是他們的不懈努力換來了今天的結果?!?/p>
基于這項全新的分析,EMERGE試驗達到其預先設定的主要終點,接受高劑量aducanumab治療的患者在78周時的CDR-SB評分(臨床衰退)較基線水平顯著降低(23% vs安慰劑,P = 0.01)。在EMERGE試驗中,基于預先設定的次要終點指標,高劑量aducanumab組患者的臨床衰退同樣持續(xù)減緩。這些次要終點包括簡易心智功能評估(MMSE;15% vs安慰劑,P = 0.06),阿爾茨海默病評估量表-13項版本的認知子量表(ADAS-Cog 13;27% vs安慰劑,P = 0.01),以及阿爾茨海默病協(xié)作研究-日常生活輕度認知障礙患者能力量表(ADCS-ADL-MCI;40% vs安慰劑,P = 0.001)。在EMERGE試驗中,淀粉樣蛋白斑沉積的影像檢驗結果顯示,與安慰劑相比,低劑量與高劑量aducanumab在26周和78周時均能減輕淀粉樣斑塊負擔(P <0.001)。作為補充性生物標志物數(shù)據(jù),腦脊液中的tau蛋白水平為這些臨床發(fā)現(xiàn)提供了支持。渤健認為,在ENGAGE試驗中,那些充分暴露于高劑量aducanumab的患者的相關數(shù)據(jù)同樣支持EMERGE試驗的發(fā)現(xiàn)。
在這兩項試驗中,最常報告的不良事件為淀粉樣蛋白相關影像學異常水腫(ARIA-E)以及頭痛。大多數(shù)發(fā)生ARIA-E的患者在ARIA-E發(fā)生期間并未出現(xiàn)癥狀,ARIA-E通常于4至16周內消失,通常也沒有長期的臨床后遺癥。渤健計劃于2019年12月舉辦的阿爾茨海默病臨床試驗(CTAD)會議上公布EMERGE和ENGAGE更大數(shù)據(jù)集的全新分析詳細結果。
在與FDA共同審查相關數(shù)據(jù)后,渤健認為,基于較大數(shù)據(jù)集的全新分析結果與無效性分析預測的結果之間存在差異,這主要歸因于患者對高劑量aducanumab的暴露程度更高。在針對更大數(shù)據(jù)集的全新分析中,多種因素導致患者對aducanumab的暴露程度更高,包括更多患者的數(shù)據(jù)、暴露于高劑量的平均時間更長、方案修改的時機使得更大比例的患者可以接受高劑量治療、以及無效性分析的時機與預先設定的標準。
關于Aducanumab
Aducanumab(BIIB037)是一款研究性人類單克隆抗體,被用于早期阿爾茨海默病的治療研究。渤健已與Neurimmune簽署合作開發(fā)與許可協(xié)議,獲得了aducanumab的授權。自2017年10月來,渤健與衛(wèi)材在全球范圍內合作開展aducanumab的開發(fā)和商業(yè)化。
EMERGE和ENGAGE為兩項III期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組試驗,旨在評估aducanumab的療效和安全性。這兩項研究的主要目的是評估每月使用aducanumab與安慰劑相比在減少患者認知與功能障礙方面的療效,衡量指標為CDR-SB評分的變化。次要目標是評估每月使用aducanumab與安慰劑相比在降低患者臨床衰退方面的療效,衡量指標為MMSE、ADAS-Cog 13和ADCS-ADL-MCI。
關于渤健
在渤健,我們的使命清晰明確:我們是神經(jīng)科學領域的先鋒。渤健為全球罹患嚴重神經(jīng)和神經(jīng)退行性疾病的患者探尋、研發(fā)和提供創(chuàng)新療法。渤健是Charles Weissmann,Heinz Schaller,Kenneth Murray與諾貝爾獎獲得者Walter Gilbert和Phillip Sharp攜手在1978年成立的全球首批生物技術公司之一。今天渤健擁有治療多發(fā)性硬化的領先藥物組合; 推出第一個批準用于脊髓性肌萎縮癥的治療藥物;提供先進生物制劑的生物仿制藥。渤健專注于推進多發(fā)性硬化、神經(jīng)免疫學、阿爾茨海默病和癡呆、運動障礙、神經(jīng)肌肉疾病、神經(jīng)科急癥、神經(jīng)認知障礙、疼痛、眼科領域的科學研究項目。
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