上海2021年3月23日 /美通社/ -- 近日,領星與中山大學第一附屬醫(yī)院張弩教授合作撰寫學術論文“Circular RNA-encoded oncogenic E-cadherin variant promotes glioblastoma tumorigenicity through activation of EGFR–STAT3 signalling”,發(fā)表于“Nature Cell Biology”,IF:20.042。
研究背景(Background)
膠質母細胞瘤(GBM)是一種常見的、惡性腦部神經腫瘤,其中約50%的患者攜帶驅動基因EGFR突變。
CirRNAs通常代指閉合環(huán)狀RNAs,已有研究表明部分circRNA能夠翻譯成蛋白,參與調控神經發(fā)育等過程。然而,有關circRNA調控GBM發(fā)生的研究較為缺乏。
本研究中,作者鑒定出膠質母細胞瘤中高表達的環(huán)狀RNA(circ-E-Cadherin),其編碼的蛋白能夠特異性激活EGFR-STAT3促進GBM的發(fā)生。
研究結果(Results)
1,Circ-E-Cad能夠翻譯成蛋白,且在GBM中高表達
作者分別通過10組配對的腫瘤組織及癌旁對照組織的轉錄組測序、核糖體印記測序分析,鑒定出Circ-E-Cad在腫瘤組織及PDO(Patient Derived Organoid)中高表達。同時,circ-E-Cad高表達腫瘤患者生存期更短。
進一步通過分析,作者發(fā)現Circ-E-Cad能夠翻譯成由254氨基酸組成的蛋白質,其末端由14個特異的氨基酸組成。
2,Circ-E-Cad參與調控腫瘤的發(fā)生
作者分別在GSCH2S中構建circ-E-Cad過表達細胞系,在GSC387和GSC4121中構建circ-E-Cad敲減細胞系。通過細胞學實驗證實circ-E-Cad與腫瘤細胞的干性相關,提示其參與調控了腫瘤的發(fā)生。
3,Circ-E-Cad作為分泌蛋白,其C端與EGFR的CR2結構域結合
為了探究circ-E-Cad具體的調控機制,作者完成了circ-E-Cad末端蛋白的體外純化,通過截斷體等實驗發(fā)現其C端能夠特異性的結合EGFR的CR2結構域。
4,Circ-E-Cad是一種不依賴表皮生長因子的激活通路
已知EGFR能夠受到表皮生長因子EGF的刺激,作者分別使用EGF和circ-E-Cad與細胞孵育,發(fā)現EGF并不能激活下游STAT3等蛋白磷酸化,而circ-E-Cad則能夠激活STAT3的磷酸化,這說明circ-E-Cad是一種不依賴于EGF的信號途徑。
5,靶向Circ-E-Cad能夠增強抗EGFR抗腫瘤活性
最后,作者分別探究了EGFR抑制劑、circ-E-Cad抑制劑的抗腫瘤活性。體內實驗結果證實,單獨使用circ-E-Cad抑制劑組的抗腫瘤效果明顯優(yōu)于單獨使用EGFR抑制劑組。同時,當兩種抑制劑同時使用時,具有最好的抗腫瘤活性。
研究結論(Conclusions)
本研究中,作者闡述了環(huán)狀RNA編碼的蛋白(circ-E-Cad)通過激活EGFR-STAT3信號通路調控膠質母細胞瘤的發(fā)生。此外,circ-E-Cad抑制劑與EGFR靶向藥物聯合治療有望成為腦膠質瘤治療方案。
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