美國舊金山和中國蘇州2021年6月3日 /美通社/ -- 信達(dá)生物制藥（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷售用于治療腫瘤、代謝疾病、自身免疫等重大疾病的創(chuàng)新藥物的生物制藥公司與馴鹿醫(yī)療共同宣布，由信達(dá)生物與馴鹿醫(yī)療共同開發(fā)的全人源BCMA CAR-T細(xì)胞注射液（信達(dá)生物研發(fā)代號：IB1326，馴鹿醫(yī)療研發(fā)代號：CT103A）治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）并評價(jià)療效及安全性的臨床研究初步結(jié)果正式在血液領(lǐng)域頂級學(xué)術(shù)期刊《Blood》上發(fā)表（“A Phase 1 Study of a Novel Fully Human BCMA-targeting CAR (CT103A) in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma.”）。該項(xiàng)研究中IBI326在體內(nèi)持久存續(xù)的獨(dú)特優(yōu)勢以及作者對于疾病再治療前景的探討引發(fā)了《Blood》雜志的高度關(guān)注，編輯部特邀倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究院權(quán)威專家團(tuán)隊(duì)對該研究成果發(fā)表了亮點(diǎn)述評《BCMA CARs in multiple myeloma: room for more?》（DOI 10.1182/blood.2021010833）。
IBI326臨床研究背景及結(jié)果：
目前，免疫調(diào)節(jié)藥物、蛋白酶體抑制劑和單克隆抗體等創(chuàng)新藥的出現(xiàn)和臨床應(yīng)用，顯著改善了MM的存活率，但難治和經(jīng)過多線治療后復(fù)發(fā)受試者的治療仍然存在極大挑戰(zhàn)。CAR-T療法顯示出前所未有的療效，但接受抗BCMA CAR-T 細(xì)胞治療的ORR差別較大。以前的臨床研究結(jié)果表明，33%至88%的R/R MM受試者在使用 BCMA CAR-T細(xì)胞治療后有客觀的療效反應(yīng)（1-7）。然而，要獲得持久的緩解仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。28% - 88%的受試者在2 - 15個(gè)月的中位隨訪時(shí)間出現(xiàn)了復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展（1-7）。
此次登刊《Blood》的研究為一項(xiàng)在中國進(jìn)行的治療R/R MM的臨床試驗(yàn)研究（ChiCTR1800018137），由華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院血液內(nèi)科進(jìn)行。研究結(jié)果顯示：IBI326安全性好，CRS輕微可控。同時(shí)，IBI326回輸?shù)襟w內(nèi)后均出現(xiàn)了良好的擴(kuò)增，大多數(shù)持續(xù)時(shí)間較長。此外，對既往接受過非人源 BCMA CAR-T治療后復(fù)發(fā)或者疾病進(jìn)展的受試者，IBI326也均顯示出良好的療效。
在有效性方面：
在安全性方面：所有劑量組均未觀察到免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。94%的受試者出現(xiàn)了細(xì)胞因子釋放綜合征 (CRS)，其中≥3級的CRS 的發(fā)生率為28%；排除最高劑量組6X106/kg， 則≥3 級CRS的發(fā)生率僅為13%。在后續(xù)研究中，1 X106/kg劑量為二期研究的推薦劑量。
在CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增方面：通過數(shù)字PCR技術(shù)檢測，結(jié)果顯示在回輸后中位時(shí)間12天時(shí)，CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增達(dá)到高峰，各個(gè)劑量組的PK參數(shù)無顯著性差異，均顯示良好的擴(kuò)增。同時(shí)檢測4例異源CAR-T治療后進(jìn)展受試者的全人源及異源CAR-T細(xì)胞，結(jié)果顯示全人源CAR-T擴(kuò)增良好，而異源CAR-T擴(kuò)增時(shí)間短，幅度很低，提示這4例受試者的療效是IBI326發(fā)揮的作用。
在免疫原性方面：對18例受試者的ADA的水平進(jìn)行檢測，只有1例受試者觀察到陽性。
《Blood》述評精華：
在述評文章中，來自倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）癌癥研究院的3位專家Lydia Sarah 、Hui Lee和 Kwee L. Yong對IBI326的研究結(jié)果和探討方向表示了關(guān)注和肯定?！霸撆R床結(jié)果正是我們在CAR－T治療領(lǐng)域所期待實(shí)現(xiàn)的。為了便于與全球其它試驗(yàn)進(jìn)行全面對比，研究者對CT103（述評中作者對IBI326的簡稱為“CT103”）的研究方案和受試者隊(duì)列信息也做了詳細(xì)闡述，評估非常客觀。更重要的是，該研究有很多亮點(diǎn)之處，如CAR-T 在體內(nèi)的存續(xù)時(shí)間，以及納入了既往接受過鼠源BCMA CAR-T治療復(fù)發(fā)的受試者?！?/p>
述評中，專家提出：抗CD19 CAR-T細(xì)胞療法可使40%的難治/多次復(fù)發(fā)的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）受試者獲得持久緩解 （8）。相比之下，既往研究中的CAR-T細(xì)胞療法在治療MM方面，盡管治療初期可以觀察到療效，卻未能實(shí)現(xiàn)持久緩解（9-11）。最早的2項(xiàng)BCMA CAR-T試驗(yàn)所報(bào)告的受試者中位無進(jìn)展生存期（PFS）小于一年。 盡管同類藥物的研究展現(xiàn)了很好的治療結(jié)果，但目前尚不清楚現(xiàn)有的 CAR -T療法能否為MM受試者帶來長期緩解。
隨后，專家對IBI326所展示出的體內(nèi)存續(xù)優(yōu)勢表示了關(guān)注與肯定。作者對比了CT103與已上市的2款CAR-T藥物的臨床數(shù)據(jù)?！霸谧钤缭u估 BCMA CART 的bb2121 和 LCAR-B38M/JNJ- 4528兩項(xiàng)試驗(yàn)中，CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的存續(xù)時(shí)間通常≤6個(gè)月（9-11），也正因?yàn)檫@樣的結(jié)果，CT103所展示出的持久存續(xù)性顯得格外引人注目。我們看到，盡管循環(huán) CT103 的最大濃度低于其他CAR-T療法所報(bào)告的濃度（10），但它所帶來的中位持續(xù)時(shí)間截止隨訪期為 308 天，且這一結(jié)果可能會隨著后期隨訪而增加。我們在所有受試者中都觀察到了T細(xì)胞的強(qiáng)勁擴(kuò)增，在最后一次隨訪時(shí)（中位隨訪時(shí)間為13個(gè)月），只有 5 名受試者的 CAR- T基因拷貝數(shù)低于1X 10² copies/ug gDNA。
除了較高的體內(nèi)持續(xù)性，專家們也對CT103具有相對較低的結(jié)合親和力(10 nM)的特點(diǎn)表示了關(guān)注?！芭ctisagenle cleucel 和 axicabtagene ciloleucel（即以FMC63為scFv序列）的靶向CD19的CAR-T療法相比，CT103 的結(jié)合速率更慢，但卻具有類似的快速解離速率。親和力與臨床結(jié)果之間是否存在相關(guān)性目前仍不確定，這可能取決于對治療靶點(diǎn)和其它具體情況的分析。 在以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T治療中，低親和力的CAR 可提升其在兒童ALL受試者體內(nèi)存活的持續(xù)性（12），作者推測較快的解離速率可能有助于CAR-T細(xì)胞的連續(xù)激活。針對結(jié)合動(dòng)力學(xué)是否會對BCMA CAR的療效帶來怎樣的影響，還需開展更進(jìn)一步的研究?！?/p>
此外，述評專家還提到了CT103研究的另一個(gè)與眾不同之處是招募了 4 名先前接受過鼠源 BCMA CAR-T治療的受試者。“CT103 在所有 4 名受試者中均出現(xiàn)了擴(kuò)增，其中 3 名在清淋預(yù)處理后鼠源BCMA CAR構(gòu)建體出現(xiàn)了短暫的低水平擴(kuò)增。這表明在出現(xiàn)抗原為陽性的疾病復(fù)發(fā)時(shí)還有未檢測到的 CAR -T 細(xì)胞存在，但這些細(xì)胞可能會被耗盡或最終被分化。CT103研究還闡述了使用 CAR-T療法對多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行再治療的可能性。了解導(dǎo)致復(fù)發(fā)和治療失敗的因素能夠幫助我們?yōu)檫M(jìn)一步治療找到更加科學(xué)合理的方法?！?/p>
述評最后，倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究權(quán)威專家們對IBI326的持久存續(xù)性以及MM疾病的治療給予了肯定與展望：“從更大的層面來看，我們正在見證 MM CAR-T 細(xì)胞療法的快速發(fā)展。我們期待越來越多的CAR-T療法在全球角逐一席之地的同時(shí)能給我們帶來非常有希望的早期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，比如在持久存續(xù)性方面，一些療法可具備與CT103相當(dāng)?shù)膶?shí)力（13）。因此，雖然CT103正處在一個(gè)競爭激烈的賽道上， 但因?yàn)镃T103在體內(nèi)持久續(xù)存所展示出的獨(dú)特優(yōu)勢以及CT103所引發(fā)的對于CAR-T療法治療失敗后再治療前景的探討，使得它成為這條賽道上不可或缺的一份子?！?/p>
參考文獻(xiàn)： |
1. Ali SA, Shi V, Maric I, et al. T cells expressing an anti-B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor cause remissions of multiple myeloma. Blood. 2016;128(13):1688-1700. |
2. Xu J, Wang Q, Xu H, et al. Anti-BCMA CAR-T cells for treatment of plasma cell dyscrasia: case report on POEMS syndrome and multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2018;11(1):128. |
3.Zhao WH, Liu J, Wang BY, et al. A phase 1, open-label study of LCAR-B38M, a chimeric antigen receptor T cell therapy directed against B cell maturation antigen, in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2018;11(1):141. |
4. Brudno JN, Maric I, Hartman SD, et al. T cells genetically modified to express an anti-B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor cause remissions of poor-prognosis relapsed multiple myeloma. J Clin Oncol. 2018;36(22): 2267-2280. |
5. Raje N, Berdeja J, Lin Y, et al. Anti-BCMA CAR T-cell therapy bb2121 in relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2019; 380(18):1726-1737. |
6. Xu J, Chen LJ, Yang SS, et al. Exploratory trial of a biepitopic CAR T-targeting B cell maturation antigen in relapsed/refractory multiple myeloma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019; 116(19):9543-9551. |
7. Cohen AD, Garfall AL, Stadtmauer EA, et al. B cell maturation antigen-specific CAR T cells are clinically active in multiple myeloma. J Clin Invest. 2019;129(6):2210-2221. |
8.Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2018;378(5):439-448 |
9.Brudno JN, Maric I, Hartman SD, et al. T cells genetically modified to express an anti-B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor cause remissions of poor-prognosis relapsed multiple myeloma. J Clin Oncol. 2018;36(22): 2267-2280. |
10. Raje N, Berdeja J, Lin Y, et al. Anti-BCMA CAR T-cell therapy bb2121 in relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2019; 380(18):1726-1737. |
11. Madduri D, Berdeja JG, Usmani SZ, et al CARTITUDE-1: Phase 1b/2 study of ciltacabtagene autoleucel, a B-cell maturation antigen–directed chimeric antigen receptor T cell therapy, in relapsed/refractory multiple myeloma [abstract]. Blood. 2020;136(suppl 1). Abstract 177. |
12．Ghorashian S, Kramer AM, Onuoha S, et al. Enhanced CAR T cell expansion and prolonged persistence in pediatric patients with ALL treated with a low-affinity CD19 CAR. Nat Med. 2019;25(9):1408-1414. |
13. Mailankody S, Jakubowiak AJ, Htut M, et alOrvacabtagene autoleucel (orva-cel), a B-cell maturation antigen (BCMA)-directed CAR T cell therapy for patients (pts) with relapsed/ refractory multiple myeloma (RRMM): update of the phase 1/2 EVOLVE study (NCT03430011) [abstract]. J Clin Oncol. 2020; 38(suppl 15). Abstract 8504. |
