【2021 ASH】亞盛醫(yī)藥Bcl-2選擇性抑制劑APG-2575共兩項研究進展入選，中國臨床研究呈現(xiàn)CR

中國蘇州和美國馬里蘭州羅克維爾市2021年11月5日 /美通社/ -- 致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物的領(lǐng)先的生物醫(yī)藥企業(yè) -- 亞盛醫(yī)藥（6855.HK）今日宣布，公司共有三個在研新藥（奧雷巴替尼、APG-2575、APG-1252）的六項研究進展入選第63屆美國血液學(xué)會（American Society of Hematology，ASH）年會口頭報告和壁報展示。其中，公司細胞凋亡品種在研原創(chuàng)1類新藥Bcl-2選擇性抑制劑lisaftoclax（APG-2575）和Bcl-2/Bcl-xL雙靶點抑制劑pelcitoclax（APG-1252）以壁報展示形式，分別公布了兩項臨床數(shù)據(jù)和一項臨床前研究結(jié)果。

值得關(guān)注的是，APG-2575治療血液腫瘤的多中心、開放標簽I期單藥研究的數(shù)據(jù)顯示，APG-2575具有良好的耐受性，無任何腫瘤溶解綜合征（TLS）發(fā)生。截止數(shù)據(jù)分析截點（2021年7月27日），在25例至少完成了一次腫瘤評估的患者中（共入組31例），有9例獲得了完全緩解（CR）或部分緩解（PR）。接受200mg及以上劑量治療的6例慢性淋巴細胞白血?。–LL）受試者均獲益，為1例CR和5例PR。

亞盛醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官翟一帆博士表示：“這是公司細胞凋亡重要品種APG-2575和APG-1252首次在ASH年會上亮相，也顯示了國際血液學(xué)界對兩項在研品種價值與臨床優(yōu)勢的關(guān)注和認可。本次ASH年會上展示的良好數(shù)據(jù)讓我們備受鼓舞，特別是APG-2575的壁報證明了其卓有潛力的療效和安全性數(shù)據(jù)。APG-2575是首個在中國進入臨床階段、本土研發(fā)的Bcl-2選擇性抑制劑，我們將加速推進該品種在血液腫瘤方面的臨床開發(fā)，期待能早日惠及中國乃至全球患者?！?/p>

每年一度的ASH年會是全球血液學(xué)領(lǐng)域規(guī)模最大、涵蓋最全面的國際學(xué)術(shù)盛會之一，匯聚該領(lǐng)域最新、最前沿的研發(fā)進展。第63屆ASH年會將于2021年12月11日至14日在美國亞特蘭大以線下結(jié)合線上的形式舉行。（奧雷巴替尼相關(guān)研究的詳細信息參見同期發(fā)布的另一篇新聞稿）。

APG-2575入選2021 ASH年會的兩項研究摘要如下：

A Phase 1 Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics (PK) and Pharmacodynamics (PD) of Lisaftoclax (APG-2575), a Novel BCL-2 Inhibitor (BCL-2i), in Patients (pts) with Certain Relapsed or Refractory (R/R) Hematologic Malignancies (HMs)

新型BCL-2抑制劑lisaftoclax（APG-2575）治療血液系統(tǒng)腫瘤（HMs）的安全性、藥代動力學(xué)（PK）、藥效動力學(xué)（PD）的I期臨床研究

• 展示形式：壁報展示
• 摘要編號：3730
• 分會場：642. Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: Poster III （慢性淋巴細胞白血?。号R床和流行病學(xué)進展：壁報展示III）
• 報告時間：美國東部時間2021年12月13日，星期一，6：00 PM – 8：00 PM / 北京時間2021年12月14日，星期二，7：00 AM -9：00 AM
• 核心要點

• 這是一項在中國進行的多中心、開放性I期單藥研究，旨在評估lisaftoclax治療復(fù)發(fā)/難治性成人CLL或非霍奇金淋巴瘤（NHL）的安全性（包括劑量限制毒性[DLT]和最大耐受劑量[MTD]）、療效以及PK、PD。
• 截止2021年7月27日，本研究入組的31例受試者分別接受了lisaftoclax治療，劑量水平從最低20mg至最高800mg，接受治療的中位周期數(shù)為4個周期（1-14），共包括9例CLL/SLL、6例套細胞淋巴瘤（MCL）、3例邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）、8例濾泡淋巴瘤、2例彌漫性大B細胞淋巴瘤、1例淋巴漿細胞樣淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥（LPL/WM）、1例血管免疫母細胞性淋巴瘤（AITL）和1例蕈樣霉菌?。∕F）。無DLT發(fā)生，無實驗室和臨床TLS發(fā)生，未達MTD。II期推薦劑量（RP2D）為600mg。
• lisaftoclax的耐受性良好。28例受試者中觀察到的治療相關(guān)不良事件（TRAE）大多數(shù)為1-2級。常見TRAE（＞10%）包括血小板計數(shù)降低（34.4%）、貧血（28.1%）、中性粒細胞計數(shù)降低和白細胞數(shù)降低（均為21.9%）、高尿酸血癥和腹瀉（均為15.6%）、高磷血癥和高甘油三酯血癥（均為12.5%）。7例受試者發(fā)生了3-4級TRAE，包括血小板計數(shù)降低（18.8%）、中性粒細胞計數(shù)降低（12.5%）、白細胞數(shù)降低（9.4%）、貧血/6.3%）。1例受試者發(fā)生2項藥物相關(guān)（嚴重不良事件）SAE，分別為貧血和血小板計數(shù)減少（均為3.1%）。
• 共有25例受試者至少完成了一次腫瘤評估，其中9例獲得了CR或PR，中位起效時間為2個治療周期。CLL/SLL獲得最高緩解率（66.7%），接受200mg及其以上劑量lisaftoclax治療的所有6例CLL受試者均獲益，包括1例CR和5例PR。2例MZL（66.7%）和1例MCL（25%）獲得PR。1例MF受試者在經(jīng)過1個周期lisaftoclax治療后，皮膚腫瘤包塊表現(xiàn)出不同程度的縮小。100mg及其以上劑量組可觀察到不同程度的淋巴細胞絕對值（ALC）下降。
• 初步PK結(jié)果顯示lisaftoclax暴露量隨著20mg至800mg劑量水平的增加而不斷增高，平均半衰期為4-6小時。lisaftoclax作為BH3類似物能夠快速觸發(fā)CLL/SLL受試者血標本中BCL-2復(fù)合物變化，從而快速降低患者外周血ALC水平。
• 結(jié)論：lisaftoclax耐受性良好，每日口服劑量最高可達800mg。受試者接受每日劑量遞增進行快速爬坡，無任何TLS發(fā)生。與venetoclax相比，亦未觀察到任何新的或不可控的TRAE。因此，lisaftoclax為R/R HMs患者提供了一項安全且有效地新的治療選擇。

Trial in Progress: Phase 1b Study of Lisaftoclax (APG-2575) As a Single Agent or Combined with Other Therapeutic Agents in Patients with Relapsed and/or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL)

lisaftoclax (APG-2575)單藥或聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的Ib期臨床研究

• 展示形式：壁報展示
• 摘要編號：1554
• 分會場：642. Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: Poster I（慢性淋巴細胞白血?。号R床和流行病學(xué)：壁報展示I）
• 報告時間：美國東部時間2021年12月11日，星期六；5：30 PM – 7：30 PM / 北京時間2021年12月12日，星期日，6：30 AM – 8：30 AM
• 核心要點：

• 這是一項全球多中心、開放性Ib期研究。該研究分為兩個階段，第一階段為lisaftoclax單藥，第二階段為lisaftoclax聯(lián)合階段，研究主要目的是評估安全性和耐受性。
• 第一階段采用標準的3+3爬坡設(shè)計，lisaftoclax單藥每日口服，連續(xù)28天。起始劑量為200mg，然后400mg、600mg、800mg、1000mg，直到1200mg。為了降低TLS的風(fēng)險，lisaftoclax采用更為便利的每日梯度劑量遞增方式。
• 第二階段為lisaftoclax聯(lián)合利妥昔單抗或阿卡替尼的3+3爬坡設(shè)計的劑量遞增，之后在RP2D上進行擴展。
• 截止2021年7月19日，71例患者完成入組（研究計劃的入組總例數(shù)為144例）。

APG-1252入選2021 ASH年會的研究摘要如下：

Antitumor Activity of Dual BCL-2/BCL-Xl Inhibitor Pelcitoclax (APG-1252) in Natural Killer/T-Cell Lymphoma (NK/TCL)

BCL-2/BCL-xL雙靶點抑制劑pelcitoclax（APG-1252）的抗自然殺傷/T細胞淋巴瘤（NK/TCL）活性

• 展示形式：壁報展示
• 摘要編號：2062
• 分會場：203. Lymphocytes and Acquired or Congenital Immunodeficiency Disorders: Poster II （淋巴細胞和先天性或獲得性免疫缺陷：壁報展示II）
• 報告時間：美國東部時間2021年12月12日，星期日；6：00 PM – 8：00 PM / 北京時間2021年12月13日，星期一；7：00 AM – 9：00 AM
• 核心要點：

• 這是一項旨在評估APG-1252在NK/TCL臨床前模型中的潛在抗腫瘤作用的研究?；诩毎目乖鲋逞芯匡@示，APG-1252及其更有效的代謝物APG-1252-M1對過表達BCL-xL的NK/TCL細胞系有抗增殖活性。APG-1252在SNK-1、SNK-6和SNK-8（EBV陽性NK/TCL）細胞系中IC50分別為2.652±2.606μM、1.568±1.109μM和0.557±0.383μM。APG-1252-M1的相應(yīng)IC50分別為0.133±0.056μM、0.064±0.014μM和0.020±0.008μM。
• 機理研究表明，APG-1252和APG-1252-M1破壞了SNK-6細胞中BCL-XL與BAX或BAK的復(fù)合物，從而釋放這些促凋亡蛋白，并通過切割PARP-1和caspase-3進一步激活下游凋亡途徑。在SNK-6異種移植模型中，以每周兩次65mg/kg或每周一次100mg/kg給藥，APG-1252表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤作用，腫瘤生長速率（T/C%）為13.7%至30.7%。
• 此外，APG-1252與HDAC抑制劑西達本胺或DDGP（地塞米松、順鉑、吉西他濱和門冬酰胺酶）的化療組合聯(lián)用顯示出協(xié)同效應(yīng)。小鼠藥代動力學(xué)評估顯示APG-1252在血漿和腫瘤組織中具有較長半衰期，分別為127小時和25.2小時。重要的是，APG-1252給藥后，腫瘤組織中APG-1252向APG-1252-M1的轉(zhuǎn)化率比血漿中的轉(zhuǎn)化率高16倍（22%對1.3%），提示APG-1252可降低血漿中APG-1252-M1引起的血小板毒性。

• 結(jié)論：無論是作為單一藥物還是與HDAC抑制劑或化療聯(lián)合，APG-1252在NK/TCL中具有良好的抗腫瘤作用。這些發(fā)現(xiàn)為進一步評估APG-1252作為NK/TCL的潛在治療方案提供了證據(jù)。

關(guān)于Lisaftoclax（APG-2575）

APG-2575是亞盛醫(yī)藥在研的新型口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑，通過選擇性抑制Bcl-2蛋白來恢復(fù)腫瘤細胞程序性死亡機制（細胞凋亡），從而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，達到治療腫瘤的目的。APG-2575是首個在中國進入臨床階段的、本土研發(fā)的Bcl-2選擇性抑制劑。

APG-2575已在美國、中國、澳大利亞、歐洲等全球多地開展包括治療慢性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病、乳腺癌在內(nèi)的多種血液腫瘤和實體瘤的臨床研究。APG-2575已有5個適應(yīng)癥相繼獲得美國FDA授予的孤兒藥資格認定，分別為華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性髓系白血病和濾泡性淋巴瘤。

關(guān)于Pelcitoclax（APG-1252）

APG-1252是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的新型Bcl-2/Bcl-xL雙靶點抑制劑，可通過選擇性抑制Bcl-2及Bcl-xL蛋白修復(fù)細胞凋亡。在治療EGFR突變型NSCLC的臨床前動物實驗中，APG-1252聯(lián)合奧希替尼對于奧希替尼敏感或耐藥模型均顯示出協(xié)同作用。因此，APG-1252有可能為這部分患者提供新的治療選擇。

關(guān)于亞盛醫(yī)藥（6855.HK）

亞盛醫(yī)藥是一家立足中國、面向全球的處于臨床開發(fā)階段的原創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)的疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物。2019年10月28日，亞盛醫(yī)藥在香港聯(lián)交所主板掛牌上市，股票代碼：6855.HK。

亞盛醫(yī)藥擁有自主構(gòu)建的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設(shè)計平臺，處于細胞凋亡通路新藥研發(fā)的全球最前沿。公司已建立擁有8個已進入臨床開發(fā)階段的1類小分子新藥產(chǎn)品管線，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等細胞凋亡路徑關(guān)鍵蛋白的抑制劑；新一代針對癌癥治療中出現(xiàn)的激酶突變體的抑制劑等，為全球唯一在細胞凋亡路徑關(guān)鍵蛋白領(lǐng)域均有臨床開發(fā)品種的創(chuàng)新公司。目前公司正在中國、美國、澳大利亞及歐洲開展40多項I/II期臨床試驗。公司先后承擔(dān)多項國家科技重大專項，其中“重大新藥創(chuàng)制”專項5項，包括1項“企業(yè)創(chuàng)新藥物孵化基地”及4項“創(chuàng)新藥物研發(fā)”，另外承擔(dān)“重大傳染病防治”專項1項。用于治療耐藥性慢性髓性白血病的核心品種奧雷巴替尼已在中國遞交新藥上市申請，并獲納入優(yōu)先審評和突破性治療品種。該品種還獲得了美國FDA審評快速通道及孤兒藥資格認定。截至目前，公司共有4個在研新藥獲得12項FDA孤兒藥資格認定。

憑借強大的研發(fā)能力，亞盛醫(yī)藥已在全球范圍內(nèi)進行知識產(chǎn)權(quán)布局，并與UNITY、MD Anderson、梅奧醫(yī)學(xué)中心和Dana-Farber癌癥研究所、默沙東、阿斯利康等領(lǐng)先的生物技術(shù)及醫(yī)藥公司、學(xué)術(shù)機構(gòu)達成全球合作關(guān)系。公司已建立一支具有豐富的原創(chuàng)新藥研發(fā)與臨床開發(fā)經(jīng)驗的國際化人才團隊，同時，公司正在高標準打造后期的商業(yè)化生產(chǎn)及市場營銷團隊。亞盛醫(yī)藥將不斷提高研發(fā)能力，加速推進公司產(chǎn)品管線的臨床開發(fā)進度，真正踐行“解決中國乃至全球患者尚未滿足的臨床需求”的使命，以造福更多患者。

前瞻性聲明

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